Проекты

Краткое описание

Проект направлен на решение важной научно-практической медицинской проблемы – снижение токсического эффекта химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом с целью профилактики осложнений в ходе и после лечения. Токсическое поражение от применения комплекса лекарственных средств, которое продолжается на протяжении 2 лет может быть растянуто во времени (сопутствующие лечению или отдаленные эффекты) и затрагивать различные органы и ткани – нейротоксичность, гепатотоксичность, снижение когнитивных функций и т.д. Для детей подобные поражения особенно опасны, поскольку снижают качество жизни и возможность реализоваться как полноценная личность.
Основной целью проекта является определение критериев для формирования группы пациентов, нуждающихся в лечебно-профилактических мероприятиях, направленных на снижение ожидаемой токсичности полихимиотерапии на основе исследованных генетических маркеров в когорте пациентов с острым лимфобластным лейкозом.
Для выполнения проекта будут обследованы 70 детей с острым лимфобластным лейкозом, получивших лечение по протоколу ALL-MB 2015 в онкогематологическом центре для детей и подростков имени профессора В.И. Герайна ГАУЗ ЧОДКБ в период с 2018 по 2022 год. Впервые в Челябинской области на базе вновь созданной генетической лаборатории лабораторной службы ГАУЗ ЧОДКБ будет начато молекулярно-генетическое исследование генетических маркеров, сопряженных с риском развития основных видов токсических эффектов полихимиотерапии. В результате на основе расширенного биоинформационного анализа, будет проведена оценка ассоциации выявленных генетических вариантов (11 генов, выбранных на основе анализа мировой литературы) с проявлениями лекарственной токсичности у обследованных пациентов. По окончанию анализа данных планируется сформулировать рекомендации по организации лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение ожидаемой токсичности химиотерапии.

Цель

1. Определение критериев для формирования группы пациентов, нуждающихся в лечебно-профилактических мероприятиях, направленных на снижение ожидаемой токсичности полихимиотерапии на основе исследованных генетических маркеров в когорте пациентов с острым лимфобластным лейкозом.

Задачи

1. 1. Сформировать когорту пациентов для генетического обследования из числа детей с острым лимфобластным лейкозом, получивших лечение по протоколу ALL-MB 2015 в онкогематологическом центре для детей и подростков имени профессора В.И. Герайна ГАУЗ ЧОДКБ в период с 2018 по 2022 год.
2. 2. Провести генетическое обследование пациентов на предмет выявления генетических маркеров, сопряженных с риском развития основных видов токсических эффектов полихимиотерапии.
3. 3. Провести расширенный анализ, включая методологию биоинформационной обработки данных, и оценить ассоциации выявленных генетических вариантов с проявлениями лекарственной токсичности у обследованных пациентов.
4. 4. Сформулировать рекомендации по организации лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение ожидаемой токсичности химиотерапии.

Обоснование социальной значимости

Наиболее распространенным онкологическим заболеванием у детей является острый лимфобластный лейкоз, составляющий в структуре детских онкозаболеваний около 30% и до 75% от всех лейкемий. Заболеваемость составляет около 4 на 100 000 детского населения [3]. Успешное лечение первичного острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков является актуальной научно-практической задачей для современного здравоохранения. Современные стандарты лечения, основанные на использовании полихимиотерапии, позволяют достичь полных продолжительных ремиссий приблизительно у 80% пациентов [3]. При проведении программной полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза пациенты страдают от нежелательных лекарственных реакций, иногда требующих снижения дозы или прекращения приема цитотоксических препаратов с вторичным риском рецидива заболевания [1].
В основе патогенетического лечения гемобластозов лежит использование длительной (2–2,5 года) полихимиотерапии в соответствии c протоколами лечения, направленной на полную эрадикацию опухолевого клона [3]. По данным отечественных и зарубежных исследований, среди поражений органов-мишеней при терапии цитостатиками неврологическая патология занимает одно из ведущих мест и составляет 43,6% [2]. Нейротоксичность является одним из специфических системных осложнений химиотерапии, затрагивающих как возможность проведения жизненно важного противоопухолевого лечения, так и качество жизни онкологических больных в отдаленном периоде после окончания лечения [4].
Периферическая полинейропатия – наиболее частое проявление нейротоксичности, являющееся результатом повреждения периферических моторных, сенсорных и автономных нейронов. Симптоматика может развиваться в сроки от нескольких часов после начала терапии до нескольких лет после ее окончания. Особенностью проявления токсической полинейропатии в отличие от других ее видов является преимущественное вовлечение чувствительных и вегетативных волокон, зависимость от дозы и вида химиопрепаратов, ослабление симптомов после отмены вызвавшего ее агента. Проявляется нейропатия в нарушении двигательных (моторных) функций больного, а также в снижении чувствительности кожных покровов, появлении аномальной чувствительности, уменьшением вибрационной чувствительности, снижением рефлексов сухожилий, появлением чувства онемения конечностей, частей тела, нарушении функции опорно-двигательного аппарата, органов дыхания, дисгевзии и т.п. [4].
Профилактика и своевременное лечение осложнений во многом определяют успех терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Выраженность клинических проявлений химиотерапии, развитие коморбидной патологии внутренних органов служит причиной инвалидизации, снижения качества жизни детей и подростков после окончания лечения.
В мире в настоящее время проводятся исследования по выявлению генетических маркеров, позволяющих прогнозировать токсические эффекты химиотерапии в связи со значительной индивидуальной вариабельностью лекарственной токсичности, что определяет роль фармакогенетики в оптимизации лечения острого лимфобластного лейкоза.
Ссылки на литературные источники публикаций результатов научных исследований метода или отдельных его составляющих (в том числе собственных публикаций) в рецензируемых научных журналах и изданиях.
1. Гурьева, О. Д. Генетические основы клинических вариантов токсичности химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (обзор литературы) / О. Д. Гурьева, М. И. Савельева, Т. Т. Валиев // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2021. – Т. 8. – № 4. – С. 60-70. – DOI 10.21682/2311-1267-2021-8-4-60-70. – EDN KAMFBV.
2. Смирнов Д.С., Карпова М.И., Садырин А.В., Жуковская Е.В. Клинико-электромиографическое сопоставление у больных с химиоиндуцированной полинейропатией на фоне острого лимфобластного лейкоза. // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 4. С. 373.
3. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков. 2015.
4. Периферические полинейропатии, индуцированные различными химиотерапевтическими агентами: современное состояние проблемы
Н. Т. Ватутин, Е. В. Склянная, М. А. И. Эль-Хатиб [и др.] // Гематология и трансфузиология. – 2016. – Т. 61. – № 2. – С. 105-109. – DOI 10.18821/0234-5730-2016-61-2-105-109. – EDN VZVYHB.

География проекта

Челябинская область

Целевые группы

1. Дети с острым лимфобластным лейкозом, получившие лечение в онкогематологическом центре для детей и подростков имени профессора В.И. Герайна ГАУЗ ЧОДКБ в период с 2018 по 2022 год.
2. Врачи-онкогематологи, нуждающиеся в новой информации, позволяющей прогнозировать возникновение и развитие побочных токсических реакций у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих химиотерапию.